В 1500 г. герцог Романьи, любимец папы Александра VI, Чезаре Борджа, стал совершать нападения на различные средние и мелкие государства Центральной Италии. В 1502 г. он завоевал дружественное Сан-Марино герцогство Урбино и попытался захватить Болонью и Флоренцию, но здесь успеха не имел. В 1503 г. Борджа оккупировал Сан-Марино. Впервые в истории республика испытала иноземный гнет. Она была вынуждена подчиниться наместнику Борджа — военачальнику Геркулесу Спавальдо. Однако 31 октября 1503 г. папой стал противник Борджа — Пий III, и Чезаре Борджа был арестован. Санмаринцы были первыми из порабощенных народов, которые прогнали захватчиков.
В 1543 г. папское войско в 500 человек, сделавшее попытку завладеть городом ночью, заблудилось в ущельях Титано и вернулось назад, в Римини. День этой бескровной победы до сих пор празднуется в Сан-Марино. В 1556 г. наемник папы Павла IV Гвидобальдо Ровера на некоторое время захватил Сан-Марино, но вскоре был изгнан.
В 1631 г. соседнее герцогство Урбино было присоединено к папским владениям, и Сан-Марино осталось как бы островком, со всех сторон окруженным ими. Папа Урбан VIII согласился признать независимость республики и освободить ее от таможенных пошлин при вывозе из нее товаров в Папскую область (1631 г.). Поводом к дальнейшим столкновениям служило право убежища, которое Сан-Марино предоставляло всем беглецам из Папской области.
В 1739 г. два санмаринца — П. Лолли и М. Белзоппи, недовольные правительством и подстрекаемые кардиналом Альберони, бывшим тогда папским легатом в Романье, организовали заговор, но были арестованы. Альберони потребовал их освобождения. Когда республика отказалась выдать изменников, Альберони арестовал всех сан-маринских патрициев, находившихся за пределами родины, организовал блокаду республики и двинулся с войсками на Сан-Марино, которое и занял при поддержке духовенства и своих агентов-санмаринцев. Однако большинство населения было против него. Санмаринцев согнали в собор для принятия присяги папе, но они отказались от нее. Захваченные в плен капитаны-регенты Джузеппе Онофри и Джероламо Гоцци призывали народ к сопротивлению. В результате народного восстания Альберони вынужден был отступить. В феврале 1740 г. папа Климент XII издал специальную буллу, где признал независимость Сан-Марино. «Этой республикой можно подавиться словно гвоздем»,— сказал один из его кондотьеров.
В начале 1797 г. главнокомандующий армии Французской республики Наполеон Бонапарт вторгся в пределы Италии и захватил Ломбардию, Венецию и продиктовал в Толентино условия мира. Сан-Марино осталось единственным апеннинским государством, избавленным от оккупации. Наполеону импонировала несгибаемая воля санмаринцев к свободе. Он выразил восхищение вековой борьбой республики за независимость и предложил ей расширить свою территорию за счет соседних итальянских провинций. Тогдашний капитан-регент Антонио Онофри поблагодарил за предложение, но отказался от него, заявив: «Нам чужого не надо. Республика довольствуется своей бедной честностью».
Этот принцип — не стремиться к расширению территории, который провозгласил Антонио Онофри оказался очень дальновидным: императоры и канцлеры, перекраивавшие в 1815 г. на Венском конгрессе карту Европы, не имели никаких претензий к «карликовому» государству.
Во время движения «карбонариев» Сан-Марино было убежищем для политических борцов за свободу Италии. Движение «карбонариев» («угольщиков») возникло в конце 1800 г. Это была тайная политическая организация, которая боролась за независимость Италии от французского, австрийкого и папского господства. В 20-х годах национальное движение «карбонариев» было подавлено. В 1831 г. в Модене, Парме и Романье прокатились волны восстаний сторонников национально-освободительного движения, которые жестоко подавлялись австрийскими и папскими войсками. В эти тяжелые времена Сан-Марино оставалось верным своему демократическому принципу и давало защиту и политическое убежище борцам за свободу.